正统三年末，西南边陲风云突变。麓川宣慰使思任发挥兵进犯腾冲、南甸等地，势力急剧扩张，甚至自称“法”，公然挑战明朝权威。明英宗初遣使臣谕令，却遭轻慢。次年正月，一场由黔国公沐晟挂帅的征讨就此拉开序幕。然而，战事伊始便陷入僵局，澜沧江（时称潞江）天险阻隔明军。都督方政违令冒进，虽初战告捷，却因孤军深入、后援不继，在麓川象兵的反击下遭遇惨败。沐晟畏罪暴卒，首次征讨以损兵折将告终，思任发的气焰反而更为嚣张。
沐昂接替帅印后，战事依然胶着。明军虽有小胜，却难以给予麓川致命打击。思任发在军事对抗之余，亦玩起“朝贡”缓兵之计。此时，明朝朝廷内部爆发激烈争论。以何文渊、刘球为代表的一方认为，麓川乃“瘴疠之地”，劳师远征耗费巨大，且北方瓦剌威胁日亟，应专注边防。而以权宦王振、元老张辅为首的主战派则坚持，若不严惩麓川，西南诸土司将相继效仿，帝国颜面与边疆稳定将无从谈起。最终，英宗在王振影响下，决心大举用兵。
正统六年，一场动员十五万大军、粮饷转运遍及半壁江山的巨大军事行动启动。兵部尚书王骥提督军务，定西伯蒋贵为总兵，兵锋直指麓川。明军分路并进，历经苦战，最终突破天险上江寨，并在一系列战役中重创麓川主力，“死者十余万”。明军直捣麓川腹地，焚其巢穴，思任发仓皇渡江，逃入缅甸避难。此战虽取得大胜，但未能擒获祸首，为后续战事埋下伏笔。
思任发逃亡后，其子思机发继续抵抗。明军为此又发动了第三、第四次远征，深入缅甸索敌，并持续清剿残余势力。最终，思任发被缅甸移交给明朝处决，思机发也败亡失踪。然而，麓川势力并未根除，思氏家族成员思禄再度聚集于孟养。连年征战已使明朝国力疲惫，主将王骥审时度势，与思禄达成历史性和约：以金沙江为界，承认其对孟养的实际控制，并立石为誓“石烂江枯，尔乃得渡”。这场持续九年的漫长战争，至此才以这种颇具象征性的方式落下帷幕。
这场战役的影响是复杂而深远的。对明朝而言，它沉重打击了麓川思氏政权，通过“析麓川地”的策略，成功将其领地分封给忠诚的土司，极大削弱了地方割据势力，在形式上稳固了西南边疆的统治秩序。然而，战争的代价极其高昂。“转饷半天下”的消耗加剧了国内社会矛盾，为不久后爆发的农民起义埋下了伏笔。同时，巨大的资源被投入西南，客观上削弱了对北方蒙古瓦剌部落的防御注意力。
对麓川及西南地区来说，战争带来了巨大破坏，也彻底改变了当地的政治格局。强大的麓川王国自此瓦解，分裂为多个较小的土司政权，形成了明代中后期西南边疆的基本面貌。明朝的军事威慑虽一时奏效，但“划江而治”的结局也表明，中央政权对极边之地的直接控制依然存在限度，羁縻统治仍是主流。
麓川之役不仅是明朝中期一次重大的边疆军事行动，更是帝国国力鼎盛时期，其边疆治理战略、中央与地方关系、以及不同地缘危机优先级抉择的一次集中体现。它如同一面镜子，映照出古代王朝在维护“天下一统”理念与现实统治成本之间所面临的永恒困境。
