公元555年，南朝梁的政局陷入前所未有的动荡。骠骑大将军王僧辩为稳固自身权位，屈从于北方强邻北齐的压力，决定迎立被北齐俘虏的贞阳侯萧渊明为帝。这一决定，激起了另一位实力派将领——征西大将军陈霸先的强烈反对。陈霸先认为此举有损国体，是向敌国屈膝。同年九月，陈霸先果断举兵，攻占都城建康（今江苏南京）西面的军事要塞石头城，并缢杀了王僧辩父子。十月，他废黜了刚被扶上皇位的萧渊明，重新拥立晋安王萧方智为帝，即梁敬帝。尽管在表面上，新政权仍向北齐称臣，但双方的关系已降至冰点。
王僧辩的旧部纷纷起兵反抗陈霸先，其中，谯、秦二州刺史徐嗣徽直接举州投降北齐。他与南豫州刺史任约秘密勾结，率领五千精兵趁陈霸先征讨叛乱、建康空虚之际，突然发难，一举袭占了石头城，其游骑甚至逼近了皇宫所在的台城。这场突如其来的危机，拉开了建康保卫战的序幕，也标志着北齐蓄谋已久的南下干预正式进入军事阶段。
北齐天保六年（555年）十一月，看到代理人徐嗣徽、任约成功在建康立足，北齐朝廷决定加大投入。他们派遣五千军队渡江占领姑孰（今安徽当涂）作为策应，同时命令安州刺史翟子崇等人率领一万兵马，护送着三万石粮食和上千匹战马，从长江北岸的胡墅出发，试图运抵石头城，以维持占领军的长期作战能力。
面对北齐的军事压力，陈霸先展现了卓越的指挥才能。他采纳了部将韦载的建议，在秦淮河沿岸的关键位置修筑堡垒，确保己方补给线的畅通，并伺机切断齐军粮道。他派猛将侯安都夜袭胡墅，烧毁北齐运粮船千余艘；又令周铁虎在板桥浦击败北齐水军，彻底断绝了石头城内齐军的粮食来源。与此同时，陈霸先亲自督军，在冶城等地建立防御栅栏，与在石头城仓城门及秦淮河南岸立栅的齐军形成对峙。徐嗣徽进攻冶城栅惨败，被迫亲自前往采石迎接更多北齐援军，而将守城重任交给了北齐将领柳达摩。
同年十二月，战局出现转折。侯安都突袭徐嗣徽的老巢秦郡，取得大胜。陈霸先则利用连舟为桥，渡过秦淮河，猛攻齐军所立的两个营栅。在激烈的战斗中，梁军纵火焚烧栅栏，齐军大败，争相登船逃命，溺死者上千，船舰尽数被梁军俘获。徐嗣徽与任约带领后续赶到的万余齐军试图回援石头城，却在江宁浦口被侯安都的水军截击，再次惨败，二人仅以身免。陈霸先乘胜包围石头城，城内守将柳达摩因粮尽援绝，被迫遣使求和。考虑到建康历经战乱、物资匮乏，陈霸先最终同意议和，以侄子为人质，与北齐缔结盟约，齐军暂时北撤。
和平是短暂的。北齐天保七年（556年）二月，北齐悍然背弃盟约，再次南侵。徐嗣徽、任约联军袭击采石，并联合北齐大将萧轨等人，集结了号称十万的大军，从栅口出发，浩浩荡荡向梁山进军，意图一举粉碎梁朝抵抗力量。陈霸先紧急调兵遣将，派侯安都、沈泰等部据守梁山，自己则亲赴前线巡抚军队。侯安都发挥其机动进攻的特长，率轻兵奇袭北齐后方基地历阳，取得大捷。
五月，北齐主力避开梁山防线，推进至秣陵故治，兵锋直指建康。他们跨秦淮河修筑桥栅，运送兵马，甚至夜袭方山，其游骑一度逼近台城，致使都城全面戒严，形势万分危急。陈霸先沉着应对，将侯安都等部从梁山调回，与周文育、徐度等将领分守建康外围各要点，形成纵深防御。双方在南京周边广阔地域内展开了一系列激烈的战斗，从白城到耕坛南，梁军屡次挫败齐军的进攻。陈霸先还巧妙地派遣沈泰率三千精兵渡江，偷袭北齐军位于瓜步的后勤基地，缴获大量舰船和粮草，沉重打击了齐军的补给能力。
到了六月，北齐军虽人数占优，但战线过长，补给困难的弱点日益暴露。梁将钱明率领水军成功截击了齐军的粮运船队，使其陷入缺粮的困境。北齐军被迫移营，越过钟山，企图在玄武湖西北的北郊坛一带构筑阵地。此时，连绵的雨季到来，这对客军作战的北齐部队而言简直是灾难。他们昼夜困于泥泞之中，士气低落，而梁军则可以轮番休整，以逸待劳。
六月十二日拂晓，决战的时刻到来。陈霸先抓住战机，亲率主力从幕府山出击，向疲惫不堪的齐军发动总攻。与此同时，侯安都率领精锐骑兵从白下横插敌后，实施致命一击。梁军前后夹攻，北齐军彻底崩溃，被斩获者数千人，主将徐嗣徽被杀，萧轨等四十六名将领被俘，士兵溺毙、互相践踏而死者不计其数，舟舰全部被焚毁，仅有任约等极少数人侥幸逃生。至此，这场持续近八个月，决定南朝梁国运的建康保卫战，以陈霸先领导的梁军辉煌胜利而告终。
此战深刻影响了南北朝后期的历史走向。北齐的失败，源于其战略上的傲慢与战术上的分散：劳师远征却粮运不继，兵力雄厚却缺乏统一有效的指挥。反观陈霸先，他充分利用了内线作战的优势，在防御中不断创造局部反击的机会，并最终借助天候地利，在决战时刻集中全部力量给予敌人毁灭性打击。这场胜利不仅稳固了陈霸先个人的权威，为日后他代梁建陈奠定了坚实基础，也沉重打击了北齐南下的气焰，暂时保障了江南地区的安定。
