公元前336年，大流士三世登上波斯王位时，面临的是一个危机四伏的帝国。宦官专权、行省独立、军力涣散，这位末代君主展现出了非凡的政治手腕。他迅速清除了权臣巴古阿，并以惊人的效率重新征服了脱离波斯控制六十年的埃及。在军事上，大流士展现出识人之明，特别是在格拉尼克斯战役后，他力排众议任命希腊将领蒙农为小亚细亚战区统帅，并给予其充分的资源支持。然而，波斯帝国积重难返的封建体制限制了他的发挥——各省总督拥兵自重，中央直接掌控的只有皇家卫队和国库黄金。这种结构性缺陷，为后来的伊苏斯战役埋下了伏笔。
公元前333年夏，巴比伦的军事会议上，波斯高层出现了严重分歧。本土贵族盲目自信，主张立即与亚历山大决战；而希腊雇佣军将领则清醒地认识到波斯军队华而不实的弱点。雅典将领卡里德姆直言不讳，指出波斯军队在正面交锋中绝非马其顿方阵的对手，建议用黄金招募更多希腊职业士兵参战。这番刺耳的忠言触怒了在场的波斯权贵，大流士为维护统治基础，不得不处死卡里德姆。这个看似冲动的决定，实则反映了波斯帝国内部复杂的权力博弈——国王必须在希腊军事顾问与本土贵族之间保持微妙平衡。
同年八月，大流士在巴比伦举行盛大阅兵后挥师西进。由于古代通讯条件的限制，双方统帅都笼罩在“战争迷雾”之中。波斯大军耗时五日渡过幼发拉底河，但来自中亚的精锐骑兵因路途遥远未能及时参战。现代研究认为，伊苏斯战役中波斯作战部队约在8-10万人之间，远低于古典史家夸张的数十万记载。大流士在索克依预设战场等待月余无果后，面临关键抉择：是固守有利地形，还是主动进入地形狭窄的西里西亚海岸？他最终选择了后者，这个决定既体现了主动求战的决心，也暴露出对波斯海军战略配合的过度依赖。
大流士的军事智慧在战役前期展现得淋漓尽致。他不仅分兵三万驻守大马士革，与腓尼基的推罗城形成犄角之势，更出其不意地放弃最近的叙利亚山口，北上100公里从阿曼山口实施战略迂回。当波斯大军突然出现在伊苏斯河谷时，亚历山大刚刚南下与帕米尼奥军团会合。波斯军队轻取马其顿后方大营，俘虏伤员、截断补给线，取得了完美的开局。大流士甚至下令将马其顿伤兵剁去双手后释放，意图从心理上摧毁对手士气。此刻的波斯王确实有理由自信——他的军队不仅数量占优，更占据了绝对的战略主动。
当后方失守的消息传来时，马其顿军营一度陷入恐慌。亚历山大在确认情报属实后，却展现出非凡的领袖魅力。他在军事会议上激昂陈词，指出狭窄海岸地形恰恰能抵消波斯的人数优势，并提醒部下希腊军队对波斯的历史胜绩。这种化危机为机遇的演讲，迅速重振了军队士气。与此同时，大流士却犯下致命错误——他将大军前移至皮纳罗河谷，部队纪律松弛、缺乏决战准备。古典史料记载，当马其顿军队突然出现时，波斯营地甚至出现士兵爬上山坡看热闹的混乱场面。
战役当日，马其顿军队以严整队形通过仅容四人并行的“约拿之柱”隘口。随着地形逐渐开阔，亚历山大的阵型如画卷般展开，两翼紧贴山海，形成完美的战斗正面。大流士仓促应战，先派骑兵部队前出建立防线，为后续布阵争取时间。此刻他本可凭借战略优势选择固守——只要拖延数日，马其顿军队必将因断粮而溃败。但政治考量压倒军事理性：作为波斯君主，逃避决战将被视为怯懦，过度依赖希腊顾问更会引发贵族不满。于是，一场本可避免的决战在皮纳罗河畔爆发，最终演变为改变古代世界格局的历史性战役。
