1856年天京事变后，太平天国内部元气大伤，翼王石达开又率部出走，使得局势一度岌岌可危。然而，以陈玉成、李秀成为首的年轻将领迅速崛起，他们不仅稳住了天京防线，更通过三河大捷等战役重创湘军，展现出卓越的军事才能。随后，太平军第二次攻破江南大营，解除了天京之围，并通过东征夺取了富庶的江浙地区，为太平天国注入了新的活力，这段时期也被后世称为太平天国的“中兴时期”。
安庆地处长江中游，是拱卫天京的西大门，也是长江航道上的咽喉要地。对于太平天国而言，守住安庆，就能保障天京的物资供应和战略安全；对于曾国藩的湘军而言，攻克安庆，就等于打开了直捣天京的通道。因此，安庆的归属，直接关系到双方的战略主动权。1860年，湘军集中重兵，将战略矛头直指安庆，一场决定双方命运的决战就此拉开序幕。
为解安庆之围，太平天国高层制定了分兵合击、围魏救赵的战略，计划由陈玉成、李秀成等部西征湖北，威胁武昌，迫使湘军回援。然而，这一精心策划的协同作战却因各路将领的私心而彻底失败。陈玉成虽率军进逼武昌，但因顾虑英国干涉和等待李秀成援军未果，最终回援安庆时并未投入全部精锐。而李秀成、李世贤兄弟则将战略重心放在经营自己的苏浙根据地，西征行动迟缓，意在保存实力，扩张地盘，对救援安庆并不积极。这种“各怀心思，各自为战”的局面，使得太平军始终无法形成合力。
1861年，安庆保卫战进入白热化阶段。陈玉成在无法得到有力支援的情况下，与湘军悍将多隆阿、鲍超、李续宜等部展开惨烈厮杀。在关键的赤岗岭、菱湖等外围阵地争夺中，太平军精锐损失惨重。由于内外联系被完全切断，安庆城最终在当年9月被湘军以“穴地攻城”之法攻破。城破之后，守将叶芸来、吴定彩等率部血战到底，全部殉国，城内一万六千守军及大量民众惨遭屠戮。曾国藩甚至默许湘军“大索三日”，这座长江重镇几乎化为废墟。
安庆的失守，对太平天国而言是致命的战略打击。它不仅意味着天京失去了最重要的上游屏障和粮饷通道，更损失了数万历经战火锤炼的百战精锐。此战之后，湘军得以顺江东下，将战略压力直接施加于天京城下。而太平天国内部的凝聚力也因安庆之战中各派的相互猜忌和保存实力而分崩离析。陈玉成不久后兵败被俘就义，李秀成虽在江浙地区仍有活动，但已无力扭转整个战局的颓势。可以说，安庆战役的惨败，并非一场普通城池的得失，它彻底扭转了太平天国与清廷之间的力量对比，敲响了太平天国败亡的序钟。
从更宏观的视角看，安庆会战也暴露了太平天国后期无法克服的体制困境：地方军事将领（诸侯王）势力坐大，中央权威衰落，难以进行有效的战略统筹。这种内部组织的涣散，与湘军集团在曾国藩领导下高度统一的指挥和坚定的战略执行形成了鲜明对比，最终决定了这场持续十余年的大规模内战的历史走向。
