建文二年深秋，北地已寒。燕王朱棣接到探马急报：南军再度北上。他当机立断，决定趁敌军立足未稳之际，先发制人夺取沧州，为南下打开通道。一场精心策划的军事行动就此展开。朱棣明面上大张旗鼓宣称要出征辽东，暗地里却派遣工兵在直沽（今天津一带）秘密修建浮桥，为大军快速机动铺设道路。十月二十五日，燕军主力从通州突然折转向南，昼夜疾行，仅用两日便兵临沧州城下。此时南军守将徐凯还在加固城防，措手不及。燕军攻势如潮，短短两天便攻克沧州，徐凯等将领被迫投降。这场闪电战展现了朱棣出色的战场指挥能力和燕军高度的机动性。
夺取沧州后，燕军自长芦渡河南下，十一月初四抵达山东德州。朱棣曾试图招降南军主将盛庸，但未能成功，于是转而向南挺进。盛庸派兵袭击燕军后队，却反遭挫败。随着战事推进，燕军于十一月抵达临清。深谙“兵马未动，粮草先行”的朱棣，决定采取釜底抽薪之策——他派遣轻骑兵奔袭大名，焚毁了南军的运粮船队，企图扰乱敌军补给。随后，燕军从馆陶渡过卫运河（当时京杭运河的重要组成部分），先后进占东阿、东平，兵锋直指山东南部，迫使盛庸率军南下应对。然而，盛庸并非被动接招，他将计就计，选定东昌（今山东聊城）作为决战战场，并在此布下重兵，阵中配置了大量火枪与毒弩，静待燕军入瓮。
十二月二十五日，燕军抵达东昌，决战一触即发。一向身先士卒的朱棣再次亲率精锐冲锋，先攻南军左翼未果，转而直扑中军。盛庸故意下令放开阵型，诱使朱棣深入，随即合围。刹那间，燕王陷入重重包围，形势危急。燕军大将张玉、朱能闻讯，分别率兵拼死来救。朱棣在乱军中左冲右突，血战良久，终于与朱能会合，杀出一条血路逃离核心战场。但此战燕军损失惨重：大量士卒被南军的火器所伤，更致命的是，大将张玉在救援途中被南军包围，力战而亡。不久，南军另一名将平安率部赶到，与盛庸合兵追击。次日再战，燕军又遭败绩，不得不向北撤退。历经南军多次阻截，直至建文三年正月十六，残兵才艰难返回北平。张玉之死让朱棣悲痛不已，史载其“食不下咽”。
东昌之战中，朱棣多次身陷绝境，却总能化险为夷。这背后隐藏着一个关键的政治因素：建文帝朱允炆曾下达“毋使朕有杀叔父名”的明确旨意。这道命令如同无形的枷锁，束缚了南军将士的手脚——他们既不敢伤害朱棣，怕将来被追究“弑王”之罪；又难以在万军之中将其活捉。朱棣正是恃此“护身符”，甚至在撤退时敢于单骑断后，南军将士望之却无可奈何，只能任其离去。这道充满矛盾的政治指令，在战场上产生了微妙而巨大的影响，成为朱棣屡次绝境逃生的关键保障。
尽管朱棣脱险，但东昌之战无疑是靖难之役爆发以来南军取得的第一场重大胜利。捷报传至南京，建文帝大喜过望，于建文三年正月正式恢复了齐泰、黄子澄的官职（二人此前虽被罢免，但仍以智囊身份参与机要），并郑重举行仪式，以东昌大捷祭告太庙。盛庸所部军威大振，士气高昂。反观燕军，经此重创，此后南下的路线也发生了战略性调整——改为取道徐州、沛县方向，不再轻易进入山东境内。从全局看，盛庸、平安等将领通过在山东境内的胜利，有效消耗了燕军的有生力量，遏制了其快速南下的势头，使得德州、济南等战略要地得以稳固。一时间，南北双方形成了某种战略平衡，谁都无法取得压倒性优势，战争进入了更为艰苦的相持阶段。
